Claire Kowalick 작성
생물의학 연구의 돌파구는 면역 요법 개발과 질병 모델링에 대한 새로운 통찰력을 약속합니다. 샌안토니오에 있는 텍사스 대학교 건강 과학 센터의 과학자들은 인간 면역 체계와 특정 항체 반응을 일으킬 수 있는 인간과 유사한 장내 미생물군을 갖춘 인간화된 마우스 모델을 만들었습니다.
과학자들은 ~에 의해 주도되었습니다. 파올로 카살리, MDUniversity of Texas Ashbel Smith 교수이자 Joe R. and Teresa Lozano Long 의대의 미생물학, 면역학 및 분자 유전학과의 저명한 연구 교수입니다. Casali는 면역학 및 미생물학 분야에서 거의 50년 동안 생물의학 연구 경험을 쌓았으며 항체 반응의 분자 유전학 및 후생유전학 분야의 선도적 연구자입니다. 그는 뉴욕, 뉴욕의 Weill Cornell Medical College에서 면역학 교수이자 분자 면역학 부서의 책임자였으며, 캘리포니아주 어바인에 있는 University of California, Irvine의 면역학 연구소 창립 이사였습니다.
2024년 8월호에 게재되는 다년 프로젝트의 목적은 다음과 같습니다. 자연 면역학완전히 발달되고 기능하는 인간 면역 체계를 갖춘 인간화된 마우스를 만들어 현재 이용 가능한 생체 내 인간 모델의 한계를 극복하는 것이 목적이었습니다.
마우스는 작고, 다루기 쉽고, 인간과 많은 면역 요소와 생물학적 특성을 공유하며, 유전자 변형이 용이하기 때문에 생물학 및 생물의학 연구에 널리 사용됩니다. 그러나 1,600개가 넘는 면역 반응 마우스 유전자 중 많은 수가 인간과 일치하지 않아 인간 면역 반응의 예측 인자로서 마우스의 차이 또는 결핍을 초래합니다. 이로 인해 인간 면역 반응을 충실하게 재현하는 “인간화된” 마우스 모델을 사용할 수 있는 것이 최우선 과제가 되었습니다.
최초의 인간화된 마우스는 1980년대에 인간 HIV 감염과 HIV에 대한 인간 면역 반응을 모델로 하기 위해 만들어졌습니다. 인간화된 마우스는 면역 결핍 마우스에 인간 말초 림프구, 조혈 줄기 세포 또는 기타 인간 세포를 주입하여 만들어졌고 지금도 만들어지고 있습니다. 그러나 이전과 현재의 모델은 완전히 기능하는 인간 면역 체계를 개발하지 못하고 수명이 짧으며 효율적인 면역 반응을 일으키지 못합니다. 이로 인해 생체 내 인간 면역 요법, 인간 질병 모델링 또는 인간 백신 개발에 적합하지 않습니다.
Casali의 팀은 면역 결핍 NSG W41 돌연변이 마우스에 탯줄 혈액에서 정제한 인간 줄기 세포를 심장 내(좌심실) 주입하는 것으로 시작했습니다. 몇 주 후, 이식이 확립되면 마우스는 신체에서 가장 강력하고 풍부한 에스트로겐 형태인 17b-에스트라디올(E2)로 호르몬 조절을 받습니다. 에스트로겐에 의한 호르몬 조절은 Casali와 다른 연구자들이 수행한 이전 연구에서 에스트로겐이 인간 줄기 세포의 생존을 촉진하고 B 림프구 분화와 바이러스 및 박테리아에 대한 항체 생성을 촉진한다는 것을 시사하면서 시작되었습니다.
TruHuX(진정한 인간을 뜻하는 약자, THX)라는 이름의 인간화된 쥐는 림프절, 생식 중심, 흉선 인간 상피 세포, 인간 T 림프구와 B 림프구, 기억 B 림프구, 형질 세포를 포함하여 완전히 발달되고 완전히 기능하는 인간 면역 체계를 보유하고 있어 인간과 동일한 매우 특이적인 항체와 자가항체를 생성합니다.
THX 마우스는 성숙한 중화 항체 반응을 나타냅니다. 살모넬라균 티피무리움 및 SARS-CoV-2 바이러스 스파이크 S1 RBD 백신 접종 후 살모넬라균 플라젤린과 화이자 COVID-19 mRNA 백신을 각각 투여했습니다. THX 마우스는 또한 염증 반응을 유발하는 오일인 프리스탄을 주사한 후 본격적인 전신성 루푸스 자가면역을 발병할 가능성이 있습니다.
Casali는 THX 마우스 발견이 인간 생체 실험, 암 체크포인트 억제제와 같은 면역 치료제 개발, 인간 박테리아 및 바이러스 백신 개발, 그리고 많은 인간 질병 모델링의 가능성을 열어준다고 말했습니다. 그는 또한 이 새로운 접근 방식이 면역학 및 미생물학 생물의학 연구에 비인간 영장류를 사용하는 것을 쓸모없게 만들 수 있기를 바랍니다.
기존에는 에스트로겐과 면역 체계의 영향에 관한 연구가 부족했기 때문에, 카살리는 이번 발견이 이 주제에 대한 추가 연구를 촉진하기를 바라고 있습니다.
Casali는 “THX 마우스는 인간 줄기 세포와 인간 면역 세포 분화 및 항체 반응을 지원하기 위해 에스트로겐 활동을 결정적으로 활용함으로써 인간 면역 체계 연구, 인간 백신 개발 및 치료제 테스트를 위한 플랫폼을 제공합니다.”라고 말했습니다.
Casali 연구실은 THX 모델을 사용하여 현재 전신 및 국소 수준에서 SARS-CoV-2(COVID-19)에 대한 생체 내 인간 면역 반응과 인간 기억 B 림프구, 생성을 위한 핵 수용체 RORα에 대한 의존성, RORα 발현 및 조절 장애로 이어지는 사건을 조사하고 있습니다. 또한 박테리아, 바이러스 또는 암세포에 대한 항체를 만드는 세포 공장인 인간 형질 세포의 생성을 매개하는 후성 유전적 요인과 메커니즘을 탐구하고 있습니다. 문자 그대로 초당 수천 개입니다.
“성숙한 클래스 전환, 과돌연변이 및 중화 항체 반응을 보이는 인간화된 마우스”
Daniel P. Chupp, Carlos E. Rivera, Yulai Zhou, Yijiang Xu, Patrick S. Ramsey, Zhenming Xu, Hong Zan, Paolo Casali
2024년 6월 25일 발행, vol 25, issue 8(8월) 발행 자연 면역학.
